จังหวัดศรีสะเกษ หรือเมืองขุขันธ์ในอดีต เป็นเมืองหนึ่งทางภาคอิสาน ขึ้นกับมณฑลอุบลราชธานี มีเจ้าเมืองหมุนเวียนสับเปลี่ยนกันมาหลายท่าน ภายหลัง ได้มีการย้ายเมืองขุขันธ์จาก ต.ห้วยเหนือ อ.ขุขันธ์ มาตั้งเมืองใหม่ที่ ต.เมืองเก่า อ.เมือง (ปัจจุบันคือตำบลเมืองเหนือ ในเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ ) ปีพุทธศักราช 2451 การสาธารณสุขของจังหวัดขุขันธ์ได้เริ่มวางรูปแบบขึ้น โดยขุนเวชการบริรักษ์ สาธารณสุขจังหวัดขุขันธ์ จนกระทั่งปี 2455 จึงได้มีการปลูก สร้างอาคารที่ทำการสาธารณสุขขุขันธ์ขึ้นที่บริเวณมุมถนนปลัดมณฑล และถนนศรีวิเศษ ( บริเวณบ้านพักนายแพทย์สาธารณสุขในปัจจุบัน)เป็นอาคารไม้ชั้นเดียว ปีพุทธศักราช 2468 เริ่มมีการก่อสร้างทางรถไฟและสะพานข้ามห้วยสำราญในบริเวณใกล้กับท่าลี่ ( เดิมคือโรงสีเอี่ยมเส็กหรือโรงสีท่าลี่ อันเป็นที่ตั้งของ โรงพยาบาลศรีสะเกษในปัจจุบัน) แล้วเสร็จเมื่อปีพุทธศักราช 2472 ปีพุทธศักราช 2477 ขุนสุขวิชวรการ ได้มารับตำแหน่งสาธารณสุขขุขันธ์ ได้ดำเนินการก่อสร้างสุขศาลาชั้นหนึ่งขึ้น เพื่อขยายบริการด้านสาธารณสุข ในบริเวณวังเจ้าเมืองเดิมท่าลี่ ที่ปล่อยรกร้างมานานกว่า 20 ปี มีเนื้อที่ทั้งหมดประมาณ 24 ไร่ สุขศาลาแห่งนี้สร้างเสร็จมีลักษณะเป็นอาคารไม้ชั้นเดียวยกพื้นสูง มีห้องทำงานรวม 6 ห้อง เปิดให้บริการแก่ประชาชนทั่วไป ซึ่งในครั้งแรกนั้นไม่เป็นที่นิยมเท่าใดนัก เพราะรอบๆสุขศาลาป็นป่ารก ตั้งอยู่ห่างไกลจากชุมชน ปีพุทธศักราช 2481 ได้มีการเปลี่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์เป็นจังหวัดศรีสะเกษ ในระหว่างปีพ.ศ. 2484-2485 เกิดสงครามอินโดจีนและสงครามมหาเอเชียบูรพา จังหวัดศรีสะเกษได้ถูกกำหนดให้เป็นเป้าหมายทางยุทธศาสตร์ที่สำคัญแห่งหนึ่ง จึงได้มีการก่อสร้างฐานบินขึ้น และบริเวณสุขศาลาจังหวัดศรีสะเกษได้เป็นสถานที่เก็บน้ำมันเชื้อเพลิงของกองทัพอากาศและที่พักของทหาร สุขศาลา จึงมีบทบาทมากขึ้นเป็นลำดับในการรักษาผู้เจ็บป่วยทั้งทางทหารและพลเรือนจนตลอดภาวะสงคราม ปีพุทธศักราช 2491 นายแพทย์ขุนวิชิตภัยพยาธิ ( น.พ.วิชิต โพธิปักษ์ ) ได้ย้ายมารับราชการที่จังหวัดศรีสะเกษ และได้แบ่งส่วนงานสาธารณสุขออกเป็น กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข สำหรับขุนสุขวิชวรการไปดำรงตำแหน่งอนามัยจังหวัดศรีสะเกษ สังกัดกรมอนามัย จึงนับได้ว่า โรงพยาบาลศรีสะเกษได้ก่อกำเนิดขึ้น เมื่อวันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ.2491 มีนายแพทย์วิชิต โพธิปักษ์ เป็นนายแพทย์ผู้อำนวยการคนแรกของโรงพยาบาลแห่งนี้ หลังจากนั้น การให้บริการทางด้านสาธารณสุขก็เจริญรุดหน้ามาเรื่อยๆ ทั้งทางด้านบุคลากร อาคารสถานที่ อุปกรณ์เทคโนโลยี ได้เพิ่มจำนวนขึ้นเป็นลำดับ จากปี พ.ศ.2491จนถึงปี พ.ศ.2551 โรงพยาบาลศรีสะเกษได้ผ่านร้อนผ่านหนาว ผ่านยุคแห่งการเปลี่ยนแปลง จากผู้บริหารคนแล้วคนเล่า ถึงแม้ว่าสมัยแรกๆ แห่งการพัฒนา จะไม่ได้เป็นที่นิยมของประชาชนทั่วไปเท่าใดนัก ความมุ่งมั่น ความเอาใจใส่ เสียสละต่อหน้าที่ ที่ทำอย่างเต็มความสามารถ ของผู้บริหารและเหล่าเจ้าหน้าที่ทุกท่าน จนทำให้การสาธารณสุขและโรงพยาบาลศรีสะเกษได้เจริญรุดหน้ามาเรื่อยๆ